田中冨久子のホルモン学講座

第7回 アルツハイマー型認知症とエストロジェンの関係
    (1)原因物質アミロイドベータ蛋白の
         脳内増加は40代後半から始まる

 アルツハイマー型認知症は、老人斑と神経原線維変化という目で見てわかる2つの病変を脳にもつことが特徴であることを第6回ホルモン学講座でお話しました。今回の講座の主題は、その老人斑と神経原線維変化ということにします。そして、これによってアルツハイマー型認知症の原因に関して、もう一つの「アミロイド仮説」をご紹介することになります。

アルツハイマー型認知症のアミロイド仮説
 老人斑は、アミロイドベータと呼ばれる蛋白質が神経細胞外に沈着したものでアルツハイマー型認知症だけに見られるものです。先に老人斑がつくられ、その後十数年して神経原線維変化が神経細胞の内側にできます。神経原線維変化は必ずしもアルツハイマー型認知症だけでなく、他の脳の病気でも起こります。その結果、神経細胞が死んで減少するため、認知症の症状が起きます。

 アミロイドベータ蛋白は、40個あるいは42個(主に42個)のアミノ酸からなっています。 その前駆蛋白質であるAPPから図1(※文献1)のような経路を経て、まずアミロイドベータのモノマー (単量体-1本のポリペプチド鎖)がつくられます。この過程自体は正常な状態でも進行していて、生理的分子とて産生されたアミロイドベータ蛋白は大部分が細胞外に分泌され、脳脊髄液や血漿中に検出されます。しかし、老化や遺伝的要因でアミロイドベータ蛋白の産生の増加や分解の低下が起こってくると、凝集/蓄積してオリゴマー(多量体)が形成され、これが強い毒性を発揮するようになることが分かってきました。それによって神経伝達障害や神経細胞死が引き起されることも明らかにされてきました。これがアミロイド仮説の基盤です。

アミロイドベータ蛋白は50歳から脳内に蓄積される
 それでは、私たちの脳内で、いつ頃からアミロイドベータ蛋白の産生が増加したり、分解が低下したり し始めるのでしょうか。井原らの研究グループが、図2(※文献2)のように、40代後半頃から急激に増加することを見つけました。生前、認知症の徴候の見られなかった22-81歳の、癌で亡くなった方々の大脳皮質(とくに前頭前皮質)のアミロイドベータの蓄積量を測定したところ、特にアミロイドベータ42のレベルが40代後半から急峻に増加することが分かりました。この結果は、たとえ認知症の症状が出ていなくても脳のなかに変化が起こっていることを強く示しています。そして、その恐ろしい変化は数十年かけて密かに進行していくのです。

 もし、80歳で臨床的に認知症になるとすると、50歳頃から老人斑が出来はじめ、65歳頃から神経原線維変化が起こり始めていることを、井原と荒井が図3で示しています(※文献3)。 そして、大変重要なことは、このアミロイド仮説に基づいて、アミロイドベータの産生抑制、分解促進、凝集/蓄積の抑制などを目的とした様々な治療法の開発が世界中で行なわれるようになったことです。その主要なものはワクチン療法ですが、この療法の開発に従事している研究者たちは、臨床上で認知症の症状が見られない段階での治療が必要であることを強調しています。早い成功を祈るばかりです。

アルツハイマー型認知症から脳を守る生活
 ワクチンの研究者たちは、ワクチン療法という画期的な方法でアルツハイマー型認知症が根本的に予防・治療できる日があと5-10年でやってくると言います。ですが、成功する前にも出来得るかぎりの努力をしてアルツハイマー型認知症から脳を守りたいと考えるのは当然のことです。臨床症状が発現する何十年もまえから病気が潜んでいるとがわかった今は、ますます当然のことです。それにはどのような方法があるのでしょうか。専門家(※文献3,4)の意見を纏めてみると以下のようです。
ピンクの番号のついたものは発症を抑えるが、ブルーの番号がついたものは逆に発症を増やすというものです。

 これらの諸点のなかで、田中冨久子のホルモン学講座として注目すべきは、女性であることは不利 であるが、エストロジェンがそれを補ってくれるかもしれない、という仮説を出してくれていることです。 これに ついて、次回の講座でお話ししたいと思います。

文献

*1.松本 進英、田平 武、アルツハイマー病に対するワクチン療法研究の進展 日薬理誌 2009.134;59-63.

*2.Morishima-Kawashima M et al, Effect of apolipoprotein E allele e4 on the initial phase of amyloid
beta-protein accumulation in the human brain. American Journal of Pathology 2000.157;2093-2099

*3.井原 康夫、荒井 啓行、アルツハイマー病にならない!、朝日選書、2007

*4.田平 武、アルツハイマー/ワクチン 認知症 予防/治療の最前線、中央 法規、2007