第３回 エストロジェンは最も古代型の性ステロイドホルモン
エストロジェンというホルモンは、プロジェステロンとともに女性ホルモンの1つで、構造上、コレステロールからつくられるステロイドホルモンである。ただし、エストロジェン(estrogen)とは、発情（estrus）をつくる（gen）というギリシャ語にもとづく言葉で、17β−エストラジオール、エストロン、エストリオールの3種がある。エストロジェンに対するホルモンとしては、男性ホルモンと称されるテストステロン、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステロン、アンドロステンジオンなどがある。
エストロジェンは卵巣で、アンドロジェンは精巣で産成され、そのため性ステロイドホルモンと言われるが、副腎皮質でも少量がつくられる。ただし、副腎皮質が産成する主たるステロイドホルモンは糖質コルチコイド（コルチゾル）と電解質コルチコイド（コルチコステロンとアンドロステロン）である。
卵巣や精巣、また副腎皮質のステロイドホルモン産生細胞では、まずコレステロールの長い鎖を切断してプレグネノロンをつくる。卵巣や精巣では、プレグネノロンが化学変化を受けて、プロジェステロンが形成され、プロジェステロンからアンドロジェンがつくられる。卵巣では、さらにアンドロジェンが芳香化を受けてエストロジェンとなる。副腎皮質では、プレグネノロンからつくられたプロジェステロンがコルチコイドに変換される。 以上の作業順序は「生合成経路」と呼ばれ、各作業は特定の反応だけを触媒する蛋白質や酵素によって分担され、順序良く行われる。
以上の要点は、精巣においては、まずコレステロールからプロジェステロンが形成され、プロジェステロンからアンドロジェンが合成され, 分泌されるということ、卵巣では、精巣と同じ経路を経てアンドロジェンが合成されたあと、さらにエストロジェンに変換されるということである。そして、副腎皮質でも、まずプロジェステロンが形成され、これから糖質コルチコイドと電解質コルチコイドがつくられる。
ステロイドホルモンは脂溶性で、分泌されると、親和性の高い特異的結合蛋白、主としてグロブリンに結合し、血液中を循環する。蛋白結合型は非活性で、生理活性は遊離型になってから発現する。遊離型になったホルモンは自由に細胞膜を通過して細胞内に入り込む。もし細胞内に特定のホルモン情報だけを読み取る機構、受容体（レセプター）があれば、これに結合し, DNAの転写制御因子として作用を発現することになる。エストロジェンやアンドロジェンは、細胞内でも、とくに核内にある核内受容体スーパーファミリー（核内受容体群）を形成する受容体に結合する。ステロイドホルモンであっても、糖質コルチコイド、電解質コルチコイド、プロジェステロンの受容体は細胞内ではあるが核内ではなく、細胞質にある。 ここで、ようやく、性ステロイドホルモン受容体がその一員となっている核内受容体スーパーファミリーについて説明する段階になった。
核内受容体とは細胞内蛋白質の一種である。この受容体にホルモンなどリガンド（各受容体と特異的に結合する物質のこと）が結合することによって細胞核内でのDNA転写を直接に制御する機能が誘導される。現在までに、ヒトゲノムには48種の核内受容体遺伝子の存在が確認されているが、スーパーファミリーと称される由縁は、A/B領域、C領域、D領域、E/F領域と呼ばれる遺伝子配列に高い共通性があることにある。ここでは、これ以上は触れないが、 C領域がDNA結合ドメインと呼ばれ、ここの2カ所のジンク(Zn)フインガーがDNAのホルモン応答領域に結合することになる。
核内受容体は動物界に特異的とされる。菌界、植物界に核内受容体関連の塩基配列を見つけることはできるが、核内受容体の祖先型が初めてあらわれたのは初期の後生動物においてで、これが、約7億年前になって6個のサブファミリーに変化したという（Owen & Zelent, 2000）。 核内受容体スーパーファミリーに属するヒトの48種の受容体は、相同性に基づいて、1．甲状腺ホルモン受容体型、2.レチノイドX受容体型、3.エストロジェン受容体型、 4.神経成長因子IB型、 5.ステロイド産生因子型、6. GCNF型（germ cell nuclear factor）、7.その他、の7つのタイプに分類されている。そして、エストロジェン受容体型は、エストロジェン受容体（ERαとERα, リガンド；エストロジェン）、エストロジェン関連受容体 (ERR)、ケトステロイド受容体群：糖質コルチコイド受容体（GR, グルココルチコイド）、電解質コルチコイド受容体（MR, ミネラロコルチコイド）、プロジェスチン受容体（PR,プロジェステロン）、アンドロジェン受容体（AR,アンドロジェン）という、進化的に関連のある6個のステロイドのための核内受容体を含んでいる。
では、このような受容体は、いつ、どこに、出現し、われわれに引き継がれてきたのだろう。これからは、ホルモンと受容体の進化の世界に入る。
2000年代初めまでの研究では、技術的な問題のためと思われるが、脊椎動物以外のゲノムにはこれらのステロイドホルモン受容体(SR)と相同の遺伝子は発見されなかった。しかし、2000年代も終わり頃になって、ソーントンら（2009）は、ミミズやゴカイなどアメフラシ（軟体動物）に近縁の非脊椎動物で新たな研究を行ない、これらの動物のERが立派に低量のエストロジェンを結合し、転写因子として働くことを見いだした。これによって、ソーントンは、ERを介するエストロジェン情報伝達が約10億年前の古代に存在していたことを示すことになった。
さきに述べたように、ステロイドホルモンは、プロジェステロンがアンドロジェンに変換され、次いでアンドロジェンがエストロジェンに変換されるという厳密な生化学的経路を経て産生されるので、ソーントンらのこの結果は、合成経路の最終ホルモンが最初に受容体をもつことになったことを示していることになる。ということは、さらに、プロジェステロンやアンドロジェンも中間代謝産物としてすでに存在していたはずである。しかし、これらを認識するための受容体の進化・出現には、その後、約5億年の時間がかかることになった。さまざまなデータを併せると、カンブリア紀に魚類（脊椎動物）が海に発生してから、GRとMRが、それぞれ軟骨魚類と硬骨魚類で出現し、さらに遅れてAR と PRが出現したということになる。
動物は、何億年ものあいだ、エストロジェン情報伝達だけで、生殖機能だけでなくさまざまな生理機能を調節していたことになる。どのようにして、ということについては、次回にお話したい。
参考文献
*1.Owen GL & Zelent A, Origins and evolutionary diversification of the nuclear receptor superfamily. CMLS.
Cell Mol Life Sci, 2000、57;809-827.
*2.Schubert M et al, Nuclear hormone receptor signaling in amphioxus. Dev Genes Evol、 2008、218;681-665.
*3.Keay J & Thornton JW, Hormone-activated estrogen receptors in Annelid invertebrates: Implications for evolution and endocrine disruption. General Endocrinology, 2009, 150;1731-1738.
